A játék 1899-ben játszódik. Amint a Rockstar kijelentette: „A vadnyugat-korszak vége elkezdődött, amikor a törvényészek levadászták az utolsó megmaradt betyárbandákat. Azokat megölik, akik nem adják meg magukat vagy nem engednek. ” A Red Dead Redemption ezen része egyértelműen az előző előzménye. Az előző rész legkedveltebb főszereplője, „John Marston” is látható a pótkocsiban néhány karcolással az arcán és késsel a nyakán.
Arthur Morgan és bandája, Van der Linde, menekülésre kényszerül, ha egy rablás rosszul megy. A Rockstar Games eddig kiderültje szerint a legnagyobb fejvadászok és szövetségi ügynökök üldözik őket Nyugat-Amerika útjain. De egy biztos, a menekülés útja szűkülni látszik rajtuk. Itt a Rockstar harmadik trailerje:
